[NP 저널미팅 #7] 정신과 약물의 '초조' 완화 기전, NP로 풀다 (Shi et al., 2025 리뷰)

1. 🧐 이 논문을 선택한 이유

지금까지의 저널 미팅에서는 주로 한약이나 천연물의 기전을 밝히거나, 새로운 약물을 발굴하는 데 NP를 사용했습니다. 그런데 이미 병원에서 널리 쓰이고 있는 '양약'의 기전을 NP로 다시 들여다보면 어떨까요?

올란자핀(Olanzapine)은 조현병과 양극성 장애 환자의 급성 '초조(Agitation)' 증상을 진정시키기 위해 흔히 사용됩니다. 하지만 도파민 차단 이외에 분자 수준에서 정확히 어떤 경로를 통해 '초조'라는 행동 증상을 완화하는지는 여전히 불명확합니다.

이 논문은 '약물(Olanzapine) - 질병(Schizophrenia/Bipolar) - 증상(Agitation)'이라는 3자 구도의 교집합을 NP로 분석했습니다. 이는 질병명보다 '증상(Symptom)'을 타겟팅하는 한의학적 사고방식(변증)과도 맞닿아 있어, 연구 설계 측면에서 배울 점이 많아 선정했습니다.

 

2. 📝 논문 정보

• 논문 제목: Molecular mechanisms of olanzapine against agitation in schizophrenia and bipolar disorder based on network pharmacology and molecular docking
• 저자: Xuemin Shi, Chuanjun Zhuo et al.
• 저널: Scientific Reports (2025) 15:40279
• DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-24139-9

 

3. 💡 3줄 핵심 요약

1. 배경 (Problem): 올란자핀은 조현병과 양극성 장애의 '초조(Agitation)' 증상에 효과적이지만, 그 구체적인 분자 기전은 명확하지 않았습니다.
2. 방법 (Method): NP를 이용해 '올란자핀 타겟', '두 질병의 타겟', '초조 증상 타겟'의 교집합 185개를 찾고, PPI 및 경로 분석을 수행한 후 분자 도킹으로 검증했습니다.
3. 결과 (Finding): 올란자핀은 PI3K-Akt 및 MAPK 경로를 통해 신경가소성 및 염증 관련 핵심 타겟(BDNF, NGF, AKT1 등)을 조절함으로써 초조 증상을 완화할 가능성이 높습니다.

 

4. 🔬 연구 내용 상세 분석 (Symptom-based NP)

A. 1단계: '약물-질병-증상' 교차 분석 (Target Identification)

• 타겟 수집:
  • 약물: 올란자핀 타겟 517개 (GeneCards, SwissTargetPrediction 등).
  • 질병: 조현병(2582개), 양극성 장애(2796개) 관련 유전자 수집.
  • 증상: 특히 'Agitation(초조)'과 관련된 유전자 1996개를 별도로 수집했습니다.
• 교집합 도출: 이 4가지 데이터셋(약물, 조현병, 양극성장애, 초조)의 교집합을 분석하여, 총 185개의 공통 타겟을 선별했습니다. 이것이 올란자핀이 두 질환의 초조 증상을 치료하는 잠재적 타겟입니다.

B. 2단계: 핵심 허브 및 경로 분석 (PPI & Pathway)

• PPI 네트워크: 185개 타겟의 상호작용을 분석하고, MCC(Maximal Clique Centrality) 알고리즘으로 상위 20개 허브 타겟을 뽑았습니다.
• 경로 분석 (KEGG): 이들이 주로 'PI3K-Akt signaling pathway'와 'MAPK signaling pathway'에 집중되어 있음을 확인했습니다.
• 최종 코어 타겟 8종: 경로 분석을 통해 BDNF, INS, AKT1, TP53, IGF1, NGF, NFKB1, FGF2 등 8개 유전자가 가장 핵심적인 역할을 하는 것으로 좁혀졌습니다. 이들은 주로 신경가소성(Neuroplasticity)과 신경염증(Neuroinflammation)에 관여합니다.

C. 3단계: 가상 결합 검증 (Molecular Docking)

• 검증: 올란자핀이 실제로 이 8개 핵심 단백질에 직접 작용할 수 있는지 AutoDock Vina로 시뮬레이션했습니다.
  
  • 특히 신경성장인자인 **NGF(-8.8 kcal/mol)**와의 결합력이 가장 강했습니다.
  • 이는 올란자핀이 도파민 수용체뿐만 아니라, 신경 영양 인자나 염증 인자에 직접 결합하여 조절할 가능성을 시사합니다.
• 결과: 모든 타겟에 대해 결합 에너지 -5.3 ~ -8.8 kcal/mol의 안정적인 결합력을 보였습니다.

 

5. 💭 나의 '셀프 미팅' 노트

• 이 논문의 기여점 (Contribution):
  • 증상 중심의 접근: 보통 '질병(Disease)'을 타겟으로 NP를 하는데, 이 연구는 **'증상(Symptom)'**을 별도의 타겟 그룹으로 설정해서 교차 분석했습니다. 이는 "같은 증상이면 같은 약을 쓴다(이병동치)"는 임상적 현실을 NP로 구현한 좋은 예시입니다.기전의 재해석: 항정신병 약물은 주로 신경전달물질(도파민, 세로토닌) 조절제로 알려져 있지만, 이 연구는 신경염증(NFKB1)과 신경가소성(BDNF, NGF) 조절이 '초조' 증상 완화의 핵심일 수 있다는 새로운 시각을 제시했습니다.
• 아쉬운 점 또는 한계 (Limitation):
  • 실험 부재: 앞서 본 Kurmi 논문처럼 MDS(분자 동역학)까지 수행하지 않았고, Li 논문처럼 세포/동물 실험도 없습니다. 오직 NP와 도킹만으로 결론을 내린 초기 단계 연구(Hypothesis generation)입니다.
  • 약물-타겟의 모호함: 도킹 결과 결합력이 좋다고 나왔지만, 이것이 해당 단백질을 활성화(Agonist)하는지 억제(Antagonist)하는지는 알 수 없습니다. (예: BDNF에 결합해서 기능을 막으면 오히려 안 좋은 것 아닐까요?)
• 나의 연구/공부와의 연결고리 (My Takeaway):
  • 증상 타겟팅 전략: 한의학 연구 시 '질병명(예: 우울증)'으로만 타겟을 찾지 말고, '핵심 증상(예: 불면, 불안, 소화불량)' 관련 유전자 세트를 추가로 수집하여 교차 분석하면 훨씬 정교한 결과(한의학적 변증에 가까운 결과)를 얻을 수 있겠습니다.
  • Drug Repurposing: 기존 약물의 새로운 적응증이나 기전을 찾을 때, 이처럼 '증상 키워드'를 활용한 NP 분석이 유용하게 쓰일 수 있습니다.

 

6. 🎯 결론 및 한 줄 평

"질병명이 아닌 '증상(초조)'에 집중하여, 기존 약물의 숨겨진 기전(신경가소성 및 염증 조절)을 네트워크 약리학으로 재조명한 흥미로운 시도."